Genoma humano

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El genoma humano es el genoma (del griego ge-o: que genera, y
-ma: acción) del Homo sapiens, es decir,
la secuencia de ADN contenida en 23 pares de cromosomas en
el núcleo de cada célula humana diploide.

De los 23 pares, 22 son cromosomas autosómicos y un par es
determinante del sexo (dos cromosomas X en mujeres y
uno X y uno Y en hombres). El genoma
haploide (es decir, con una sóla representación de cada par) tiene una longitud
total aproximada de 3200 millones de pares de bases de ADN
(3200 Mb) que contienen
unos 20.000-25.000 genes[1]
(las estimaciones más recientes apuntan a unos 20.500). De las 3200 Mb unas 2950
Mb corresponden a eucromatina y unas 250 Mb a
heterocromatina. El Proyecto Genoma
Humano produjo una secuencia de referencia del genoma humano eucromático,
usado en todo el mundo en las ciencias biomédicas.

La secuencia de ADN que conforma el genoma humano contiene codificada la
información necesaria para la expresión, altamente coordinada y adaptable al
ambiente, del proteoma humano, es decir, del
conjunto de las proteínas del ser humano. Las proteínas, y no el ADN, son las
principales biomoléculas efectoras;
poseen funciones estructurales, enzimáticas, metabólicas, reguladoras,
señalizadoras..., organizándose en enormes redes funcionales de interacciones.
En definitiva, el proteoma fundamenta la particular morfología
y funcionalidad de cada célula. Asimismo, la
organización estructural y funcional de las distintas células conforma cada tejido y cada órgano, y,
finalmente, el organismo vivo en su conjunto. Así, el genoma humano contiene la
información básica necesaria para el desarrollo físico de un ser humano
completo.

El genoma humano presenta una densidad de genes muy inferior a la que
inicialmente se había predicho, con sólo en torno al 1,5%[2]
de su longitud compuesta por exones codificantes de proteínas.
Un 70% está compuesto por ADN extragénico y un 30 % por secuencias
relacionadas con genes. Del total de ADN extragénico, aproximadamente un 70%
corresponde a repeticiones dispersas, de manera que, más o menos, la mitad del
genoma humano corresponde a secuencias repetitivas de ADN. Por su parte, del
total de ADN relacionado con genes se estima que el 95% corresponde a ADN no
codificante: pseudogenes,
fragmentos de genes, intrones, secuencias UTR...

Contenido en genes y tamaño del genoma de varios
organismos[3]

Especie

Tamaño del
genoma (Mb)

Número
de genes

Mycoplasma
genitalium

0,58

500

Streptococcus
pneumoniae

2,2

2300

Escherichia
coli

4,6

4.400

Saccharomyces
cerevisiae

12

5.800

Caenorhabditis
elegans

97

19.000

Arabidopsis
thaliana

125

25.500

Drosophila
melanogaster (mosca)

180

13.700

Oryza sativa
(arroz)

466

45-55.000

Mus musculus
(ratón)

2500

29.000

Homo sapiens (ser
humano)

2900

27.000

Contenido

1 Componentes

1.1 Cromosomas

1.2 ADN
intragénico

1.2.1 Genes

1.2.1.1 Genes de
ARN

1.2.1.2 Distribución de
genes

1.2.1.3 Secuencias
reguladoras

1.2.1.4 Elementos
ultraconservados

1.2.2 Pseudogenes

1.3 ADN
intergénico

1.3.1 ADN repetido en
tándem

1.3.1.1 Satélites

1.3.1.2 Minisatélites

1.3.1.3 Microsatélites

1.3.2 ADN repetido
disperso

1.3.2.1 SINE

1.3.2.2 LINE

1.3.2.3 HERV

1.3.2.4 Transposones de
ADN

2 Variabilidad

2.1 SNPs

2.2 Variación
estructural

3 Enfermedades
genéticas

3.1 Mutaciones

3.1.1 Trastornos de un
sólo gen

3.1.2 Trastornos
poligénicos y multifactoriales

3.2 Alteraciones
cromosómicas

3.2.1 Numéricas

3.2.2 Estructurales

4 Evolución

4.1 Genómica comparada
entre distintas especies

4.2 Genómica comparada
entre genomas humanos

5 Genoma
mitocondrial

6 Véase también

7 Referencias

8 Enlaces externos

8.1 En español

8.2 En inglés

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Componentes

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Cromosomas

El genoma humano (como el de cualquier organismo eucariota) está
formado por cromosomas, que son largas
secuencias continuas de ADN altamente organizadas espacialmente (con ayuda de
proteínas histónicas y no histónicas) para
adoptar una forma ultracondensada en metafase. Son observables con
microscopía óptica
convencional o de fluorescencia
mediante técnicas de citogenética y se ordenan
formando un cariotipo.

El cariotipo humano contiene un total de 24 cromosomas distintos: 22 pares de
autosomas más
2 cromosomas sexuales que determinan el sexo del individuo. Los cromosomas 1-22
fueron numerados en orden decreciente de tamaño en base al cariotipo. Sin
embargo, posteriormente pudo comprobarse que el cromosoma 22 es en realidad
mayor que el 21.

Representación gráfica del cariotipo humano
normal.(Imagen 1)

Las células somáticas de un organismo poseen en su núcleo un total de 46
cromosomas (23 pares): una dotación de 22 autosomas procedentes de cada
progenitor y un par de cromosomas sexuales, un cromosoma X de la madre y un
X o un Y del padre. (Ver imagen
1). Los gametos -óvulos y espermatozoides- poseen
una dotación haploide de 23 cromosomas.

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ADN intragénico

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Genes

Un gen es la unidad
básica de la herencia, y porta la información genética necesaria para la
síntesis de una proteína (genes
codificantes) o de un ARN no codificante (genes de ARN). Está formado por una
secuencia promotora, que regula su
expresión, y una secuencia que se transcribe, compuesta a
su vez por: secuencias UTR (regiones flanqueantes no traducidas), necesarias
para la traducción y la estabilidad
del ARNm, exones (codificantes) e intrones, que son secuencias de ADN no
traducidas situadas entre dos exones que serán eliminadas en el procesamiento
del ARNm (ayuste).

Este diagrama esquemático muestra un gen en relación a su
estructura física (doble hélice de ADN) y a un cromosoma (derecha). Los intrones
son regiones frecuentemente encontradas en los genes de eucariotas, que se transcriben, pero son
eliminadas en el procesamiento del ARN (ayuste) para producir un ARNm
formado sólo por exones, encargados de traducir
una proteína. Este diagrama es en exceso simplificado ya que muestra un gen
compuesto por unos 40 pares de bases cuando en realidad su tamaño medio es de
20.000-30.000 pares de bases).

Actualmente se estima que el genoma humano contiene entre 20.000 y 25.000 genes codificantes de
proteínas, estimación muy inferior a las predicciones iniciales que hablaban de
unos 100.000 genes o más. Esto implica que el genoma humano tiene menos del
doble de genes que organismos eucariotas mucho más simples,
como la mosca de la fruta o el nematodo Caenorhabditis
elegans. Sin embargo, las células humanas recurren ampliamente al
splicing (ayuste) alternativo para producir
varias proteínas distintas a partir de un mismo gen, como consecuencia de lo
cual el proteoma humano es más amplio
que el de otros organismos mucho más simples. En la práctica, el genoma tan
sólo porta la información necesaria para una expresión perfectamente
coordinada y regulada del conjunto de proteínas que conforman el proteoma,
siendo éste el encargado de ejecutar la mayor parte de las funciones
celulares.

Con base en los resultados iniciales arrojados por el proyecto ENCODE[4]
(acrónimo de ENCyclopedia Of DNA Elements), algunos
autores han propuesto redefinir el concepto actual de gen. Las observaciones más
recientes hacen difícilmente sostenible la visión tradicional de un gen, como
una secuencia formada por las regiones UTRs, los exones y los intrones. Estudios
detallados han hallado un número de secuencias de inicio de transcripción por
gen muy superior a las estimaciones iniciales, y algunas de estas secuencias se
sitúan en regiones muy alejadas de la traducida, por lo que los UTR 5' pueden
abarcar secuencias largas dificultando la delimitación del gen. Por otro lado,
un mismo transcrito puede dar lugar a ARN maduros totalmente diferentes
(ausencia total de solapamiento), debido a una gran utilización del
splicing alternativo. De este modo, un mismo transcrito primario puede
dar lugar a proteínas de secuencia y funcionalidad muy dispar. En consecuencia,
algunos autores han propuesto una nueva definición de gen,:[5]
[6]
la unión de secuencias genómicas que codifican un conjunto coherente de
productos funcionales, potencialmente solapantes. De este modo, se
identifican como genes los genes ARN y los conjuntos de secuencias traducidas
parcialmente solapantes (se excluyen, así, las secuencias UTR y los intrones,
que pasan a ser considerados como "regiones asociadas a genes", junto con los
promotores). De acuerdo con esta definición, un mismo transcrito primario que da
lugar a dos transcritos secundarios (y dos proteínas) no solapantes debe
considerarse en realidad dos genes diferentes, independientemente de que estos
presenten un solapamiento total o parcial de sus transcritos primarios.

Las nuevas evidencias aportadas por ENCODE, según las cuales las regiones UTR
no son fácilmente delimitables y se extienden largas distancias, obligarían a
reidentificar nuevamente los genes que en realidad componen el genoma humano. De
acuerdo con la definición tradicional (actualmente vigente), sería necesario
identificar como un mismo gen a todos aquellos que muestren un solapamiento
parcial (incluyendo las regiones UTR y los intrones), con lo que a la luz de las
nuevas observaciones, los genes incluirían múltiples proteínas de secuencia y
funcionalidad muy diversa. Colateralmente se reduciría el número de genes que
componen el genoma humano. La definición propuesta, en cambio, se fundamenta en
el producto funcional del gen, por lo que se mantiene una relación más coherente
entre un gen y una función biológica. Como consecuencia, con la adopción de esta
nueva definición, el número de genes del genoma humano aumentará
significativamente.

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Genes de ARN

Además de los genes codificantes de proteínas, el genoma humano contiene
varios miles de genes
ARN, cuya transcripción reproduce
ARN de
transferencia (ARNt), ARN ribosómico (ARNr),
microARN (miARN), u otros genes
ARN no codificantes. Los ARN ribosomales y de transferencia son esenciales en la
constitución de los ribosomas y en la traducción
de las proteínas. Por su parte, los microADN tienen gran importancia en la
regulación de la expresión génica, estimándose que hasta un 20-30% de los genes
del genoma humano puede estar regulado por el mecanismo de interferencia por
miARN. Hasta el momento se han identificado más de 300 genes de miARN y se
estima que pueden existir unos 500.

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Distribución de
genes

A continuación se muestran algunos valores promedio del genoma humano. Cabe
advertir, sin embargo, que la enorme heterogeneidad que presentan estas
variables hace poco representativos a los valores promedio, aunque tienen valor
orientativo.

La densidad media de genes es de 1 gen cada 100 kb, con un tamaño medio de
20-30 kb, y un número de exones promedio de 7-8 por cada gen, con un tamaño
medio de 150 nucleótidos. El tamaño medio de un ARNm es de 1,8-2,2 kb,
incluyendo las regiones
UTR (regiones no traducidas flanqueantes), siendo la longitud media de la
región codificante de 1,4 kb.

Isocoros. Frecuencia y riqueza en G+C y genes, en el genoma
humano.

El genoma humano se caracteriza por presentar una gran heterogeneidad en su
secuencia. En particular, la riqueza en bases de guanina (G) y citosina (C) frente a las de adenina (A) y timina (T) se
distribuye heterogéneamente, con regiones muy ricas en G+C flanqueadas por
regiones muy pobres, siendo el contenido medio de G+C del 41%, menor al
teóricamente esperado (50%). Dicha heterogeneidad esta correlacionada con la
riqueza en genes, de manera que los genes tienden a concentrarse en las regiones
más ricas en G+C. Este hecho era conocido ya desde hace años gracias a la
separación mediante centrifugación en
gradiente de densidad de regiones ricas en G+C (que recibieron el nombre de
isócoros H; del inglés High) y regiones ricas en A+T (isócoros L; del
inglés Low).

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Secuencias
reguladoras

El genoma tiene diversos sistemas de regulación de la expresión génica,
basados en la regulación de la unión de factores de
transcripción a las secuencias promotoras, en mecanismos de modificación epigenética (metilación
del ADN o metilación-acetilación
de histonas) o
en el control de la accesibilidad a los promotores determinada por el grado de
condensación de la cromatina; todos ellos muy
interrelacionados. Además hay otros sistemas de regulación a nivel del
procesamiento, estabilidad y traducción del ARNm, entre otros. Por lo tanto, la
expresión génica está intensamente regulada, lo cual permite desarrollar los
múltiples fenotipos que caracterizan los
distintos tipos celulares de un organismo eucariota multicelular, al
mismo tiempo que dota a la célula de la plasticidad necesaria para adaptarse a
un medio cambiante. No obstante, toda la información necesaria para la
regulación de la expresión génica, en función del ambiente celular, está
codificada en la secuencia de ADN al igual que lo están los genes.

Las secuencias reguladoras son típicamente secuencias cortas presentes en las
proximidades o en el interior (frecuentemente en intrones) de los genes. En la
actualidad, el conocimiento sistemático de estas secuencias y de cómo actúan en
complejas redes de regulación génica, sensibles a señales exógenas, es muy
escaso y está comenzando a desarrollarse mediante estudios de genómica
comparada, bioinformática y biología de
sistemas. La identificación de secuencias reguladoras se basa en parte en la
búsqueda de regiones no codificantes evolutivamente conservadas.[7]
Por ejemplo, la divergencia evolutiva entre el ratón y el ser humano ocurrió
hace 70-90 millones de años.[8]
Mediante estudios de genómica comparada, alineando secuencias de ambos genomas
pueden identificarse regiones con alto grado de coincidencia, muchas
correspondientes a genes y otras a secuencias no codificantes de proteínas pero
de gran importancia funcional, dado que han estado sometidas a presión
selectiva.

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Elementos
ultraconservados

Reciben este nombre regiones que han mostrado una constancia evolutiva casi
total, mayor incluso que las secuencias codificantes de proteínas, mediante
estudios de genómica
comparada. Estas secuencias generalmente se solapan con intrones de genes
implicados en la regulación de la transcripción o en el desarrollo embrionario y
con exones de genes relacionados con el procesamiento del ARN. Su función es
generalmente poco conocida, pero probablemente de extrema importancia dado su
nivel de conservación evolutiva, tal y como se ha expuesto en el punto
anterior.

En la actualidad se han encontrado unos 500 segmentos de un tamaño mayor a
200 pares de bases totalmente conservados (100% de coincidencia) entre los
genomas de humano, ratón y rata, y casi totalmente conservados en perro (99%) y
pollo (95%).[9]

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Pseudogenes

En el genoma humano se han encontrado asimismo unos 19.000 pseudogenes, que son versiones
completas o parciales de genes que han acumulado diversas mutaciones y que generalmente
no se transcriben. Se clasifican en pseudogenes no procesados (~30%) y
pseudogenes procesados (~70%)[10]

Los pseudogenes no procesados son copias de genes generalmente originadas
por duplicación, que no se transcriben por carecer de una secuencia promotora y
haber acumulado múltiples mutaciones, algunas de las cuales sin sentido (lo
que origina codones de parada prematuros).
Se caracterizan por poseer tanto exones como intrones.

Los pseudogenes procesados, por el contrario, son copias de ARN mensajero
retrotranscritas e
insertadas en el genoma. En consecuencia carecen de intrones y de secuencia
promotora.

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ADN intergénico

Como se ha dicho, las regiones intergénicas o extragénicas comprenden la
mayor parte de la secuencia del genoma humano, y su función es generalmente
desconocida. Buena parte de estas regiones está compuesta por elementos
repetitivos, clasificables como repeticiones en tándem o repeticiones dispersas,
aunque el resto de la secuencia no responde a un patrón definido y clasificable.
Gran parte del ADN intergénico puede ser un artefacto evolutivo sin una función
determinada en el genoma actual, por lo que tradicionalmente estas regiones han
sido denominadas ADN "basura" (Junk
DNA), denominación que incluye también las secuencias intrónicas y
pseudogenes. No obstante, esta denominación no es la más acertada dado el papel
regulador conocido de muchas de estas secuencias. Además el notable grado de
conservación evolutiva de algunas de estas secuencias parece indicar que poseen
otras funciones esenciales aún desconocidas o poco conocidas. Por lo tanto,
algunos prefieren denominarlo "ADN no codificante" (aunque el llamado "ADN
basura" incluye también transposones codificantes) o "ADN repetitivo".

Frecuencia de las diversas regiones intergénicas e
intragénicas del cromosoma 22. Adaptado de: Dunham, I., et al., 1999. The DNA
sequence of human chromosome 22, Nature 402(6761):489–495

Estudios recientes enmarcados en el proyecto ENCODE han obtenido resultados
sorprendentes, que exigen la reformulación de nuestra visión de la organización
y la dinámica del genoma humano. Según estos estudios, el 15% de la secuencia
del genoma humano se transcribe a ARN maduros, y hasta el 90% se transcribe al
menos a transcritos inmaduros en algún tejido:.[6]
Así, una gran parte del genoma humano codifica genes de ARN funcionales. Esto es
coherente con la tendencia de la literatura científica reciente a asignar una
importancia creciente al ARN en la regulación génica.
Asimismo, estudios detallados han identificado un número mucho mayor de
secuencias de inicio de transcripción por gen, algunas muy alejadas de la región
proxima a la traducida. Como consecuencia, actualmente resulta más complicado
definir una región del genoma como génica o intergénica, dado que los genes y
las secuencias relacionadas con los genes se extienden en las regiones
habitualmente consideradas intergénicas.

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ADN repetido en
tándem

Son repeticiones que se ordenan de manera consecutiva, de modo que secuencias
idénticas, o casi, se disponen unas detrás de otras.

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Satélites

El conjunto de repeticiones en tándem de tipo satélite comprende un total de
250 Mb del genoma humano. Son secuencias de entre 5 y varios cientos de nucleótidos
que se repiten en tándem miles de veces generando regiones repetidas con tamaños
que oscilan entre 100 kb (100.000 nucleótidos) hasta varias megabases.

Reciben su nombre de las observaciones iniciales de centrifugaciones en
gradiente de densidad del ADN genómico fragmentado, que reportaban una banda
principal correspondiente a la mayor parte del genoma y tres bandas satélite de
menor densidad. Esto se debe a que las secuencias satélite tienen una riqueza en
nuclétidos A+T superior a la media del genoma y en consecuencia son menos
densas.

Hay principalmente 6 tipos de repeticiones de ADN satélite[9]

Satélite 1: secuencia básica de 42 nucleótidos. Situado en los centrómeros de los
cromosomas 3 y 4 y el brazo
corto de los cromosomas acrocéntricos (en
posición distal respecto al cluster codificante de ARNr).

Satélite 2: la secuencia básica es ATTCCATTCG. Presente en las
proximidades de los centrómeros de los cromosomas 2 y 10, y en la constricción
secundaria de 1 y 16.

Satélite 3: la secuencia básica es ATTCC. Presente en la constricción
secundaria de los cromosomas 9 e Y, y en posición proximal respecto al
cluster de ADNr del brazo corto de los cromosomas acrocéntricos.

Satélite alfa: secuencia básica de 171 nucleótidos. Forma parte del ADN de
los centrómeros cromosómicos.

Satélite beta: secuencia básica de 68 nucleótidos. Aparece en torno al
centrómero en los cromosomas acrocéntricos y en la constricción secundaria del
cromosoma 1.

Satélite gamma: secuencia básica de 220 nucleótidos. Próximo al centrómero
de los cromosomas 8 y X.

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Minisatélites

Están compuestas por una unidad básica de secuencia de 6-25[9]
nucleótidos que se repite en tándem generando secuencias de entre 100 y 20.000
pares de bases. Se estima que el genoma humano contiene unos 30.000
minisatélites.

Diversos estudios han relacionado los minisatélites con procesos de
regulación de la expresión génica, como el control del nivel de transcripción,
el ayuste (splicing)
alternativo o la impronta (imprinting).
Asimismo, se han asociado con puntos de fragilidad cromosómica dado que se
sitúan próximos a lugares preferentes de rotura cromosómica, translocación genética y
recombinación meiótica. Por
último, algunos minisatélites humanos (~10%) son hipermutables, presentando una
tasa media de mutación entre el 0.5% y el 20% en las células de la línea germinal,
siendo así las regiones más inestables del genoma humano conocidas hasta la
fecha.

En el genoma humano, aproximadamente el 90% de los minisatélites se sitúan en
los telómeros de los cromosomas.
La secuencia básica de seis nucleótidos TTAGGG se repite miles de veces en
tándem, generando regiones de 5-20 kb que conforman los telómeros.

Algunos minisatélites por su gran inestabilidad presentan una notable
variabilidad entre individuos distintos. Se consideran polimorfismos multialélicos, dado
que pueden presentarse en un número de repeticiones muy variable, y se denominan
VNTR (acrónimo de Variable number tandem repeat). Son marcadores muy
utilizados en genética forense, ya que permiten establecer una huella genética
característica de cada individuo, y son identificables mediante Southern
blot e hibridación.

[editar]
Microsatélites

Están compuestos por secuencias básicas de 2-4 nucleótidos, cuya repetición
en tándem origina frecuentemente secuencias de menos de 150 nucleótidos. Algunos
ejemplos importantes son el dinucleótido CA y el trinucleótido CAG.

Los microsatélites son también polimorfismos multialélicos, denominados STR
(acrónimo de Short Tandem Repeats) y pueden identificarse mediante PCR,
de modo rápido y sencillo. Se estima que el genoma humano contiene unos 200.000
microsatélites, que se distribuyen más o menos homogéneamente, al contrario que
los minisatélites, lo que los hace más informativos como marcadores.

[editar]
ADN repetido
disperso

Son secuencias de ADN que se repiten de modo disperso por todo el genoma,
constituyendo el 45% del genoma humano. Los elementos cuantitativamente más
importantes son los LINEs y SINEs, que se distinguen por el tamaño de la unidad
repetida.

Estas secuencias tienen la potencialidad de autopropagarse al transcribirse a
una ARNm intermediario, retrotranscribirse e insertarse en otro punto del
genoma. Este fenómeno se produce con una baja frecuencia, estimándose que 1 de
cada 100-200 neonatos portan una inserción nueva de un Alu o un L1, que pueden
resultar patogénicos por mutagénesis
insercional, por desregulación de la expresión de genes próximos (por los
propios promotores de los SINE y LINE) o por recombinación ilegítima entre dos
copias idénticas de distinta localización cromosómica (recombinación intra o
intercromosómica), especialmente entre elementos Alu.

Frecuencias y tipos de repeticiones dispersas en el genoma
de varios organismos[9]

Tipo repetición

Homo
sapiens

Drosophila
melanogaster

Caenorhabditis
elegans

Arabidopsis
thaliana

LINE,SINE

33,4%

0,7%

0,4%

0,5%

LTR/HERV

8,1%

1,5%

0%

4,8%

Transposones ADN

2,8%

0,7%

5,3%

5,1%

Total

44,4%

3,1%

6,5%

10,4%

[editar]
SINE

Acrónimo del inglés Short Interspersed Nuclear
Elements (Elementos nucleares dispersos cortos). Son secuencias
cortas, generalmente de unos pocos cientos de bases, que aparecen repetidas
miles de veces en el genoma humano. Suponen el 13% del genoma humano,[9]
un 10% debido exclusivamente a la familia de elementos Alu (característica de
primates).

Los elementos Alu son secuencias de 250-280 nucleótidos presentes en
1.500.000[9]
de copias dispersas por todo el genoma. Estructuralmente son dímeros casí
idénticos, excepto que la segunda unidad contiene un inserto de 32 nucleótidos,
siendo mayor que la primera. En cuanto a su secuencia, tienen una considerable
riqueza en G+C (56%),[9]
por lo que predominan en las bandas
R, y ambos monómeros presentan una cola poliA (secuencia de adeninas)
vestigio de su origen de ARNm. Además poseen un promotor de la ARN polimerasa
III para transcribirse. Se consideran retrotransposones no autónomos, ya que
dependen para propagarse de la retrotranscripción de su ARNm por una
retrotranscriptasa presente en el medio.

[editar]
LINE

Esquema simplificado del mecanismo de retrotransposición de
un elemento LINE y un SINE. Un elemento LINE es transcrito produciendo un
ARNm que sale del núcleo celular. En el citoplasma
se traduce en sus dos marcos de
lectura abiertos generando ambas proteínas (véase el texto), que para
simplificar se han representado como ORF1p y ORF2p. Ambas permiten retrotranscribir el
ARNm del LINE y de otros retrotransposones no autónomos, como SINEs y
pseudogenes procesados. Durante la retrotranscripción la nueva secuencia de ADN
se integra en otro punto del genoma.

Acrónimo del inglés Long Interspersed Nuclear
Elements (Elementos nucleares dispersos largos). Constituyen el 20%
del genoma humano. La familia de mayor importancia cuantitativa es LINE-1 o L1
que es una secuencia de 6 kb repetida unas 800.000 veces de modo disperso por
todo el genoma, aunque la gran mayoría de las copias es incompleta al presentar
el extremo 5' truncado por una retrotranscripción incompleta. Así, se estima que
hay unas 5.000 copias completas de L1, sólo 90 de las cuales son activas,[9]
estando el resto inhibidas por metilación de su
promotor.

Su riqueza en G+C es del 42%,[9]
próxima a la media del genoma (41%) y se localizan preferentemente en las bandas
G de los cromosomas. Poseen además un promotor de la ARN polimerasa II.

Los elementos LINE completos son codificantes. En concreto LINE-1 codifica
dos proteínas:

Proteína de unión a ARN (’’RNA-binding protein’’): codificada por el marco
de lectura abierto 1 (ORF1, acrónimo del inglés ‘’Open reading Frame 1’’)

Enzima con actividad retrotranscriptasa y endonucleasa: codificada por el
ORF2.

Por lo tanto, se consideran retrotransopsones autónomos, ya que codifican las
proteínas que necesitan para propagarse. La ARN polimerasa II presente en el
medio transcribe el LINE, y este ARNm se traduce en ambos marcos de lectura
produciendo una retrotranscriptasa que actúa sobre el ARNm generando una copia
de ADN del LINE, potencialmente capaz de insertarse en el genoma. Asimismo estas
proteínas pueden ser utilizadas por pseudogenes procesados o elementos SINE para
su propagación.

Diversos estudios han mostrado que las secuencias LINE pueden tener
importancia en la regulación de la expresión génica, habiéndose comprobado que
los genes próximos a LINE presentan un nivel de expresión inferior. Esto es
especialmente relevante porque aproximadamente el 80% de los genes del genoma
humano contiene algún elemento L1 en sus intrones.[9]

[editar]
HERV

Acrónimo de Human endogenous retrovirus
(retrovirus endógenos humanos). Los retrovirus son virus cuyo
genoma está compuesto por ARN, capaces de retrotranscribirse e integrar su
genoma en el de la célula infectada. Así, los HERV son copias parciales del
genoma de retrovirus integrados en el genoma humano a lo largo de la evolución
de los vertebrados, vestigios de antiguas infecciones retrovirales que afectaron
a células de la línea germinal. Algunas estimaciones establecen que hay unas
98.000[11]
secuencias HERV, mientras que otras afirman que son más de 400.000.[9]
En cualquier caso, se acepta que en torno al 5-8% del genoma humano está
constituído por genomas antiguamente virales. El tamaño de un genoma retroviral
completo es de en torno a 6-11 kb, pero la mayoría de los HERV son copias
incompletas.

A lo largo de la evolución estas secuencias sin interés para el genoma
hospedador han ido acumulando mutaciones sin sentido y deleciones que los han
inactivado. Aunque la mayoría de las HERV tienen millones de años de antigüedad,
al menos una familia de retrovirus se integró durante la divergencia evolutiva
de humanos y chimpancés, la familia HERV-K(HML2), que supone en torno al 1% de
los HERV.

[editar]
Transposones de ADN

Bajo la denominación de transposones a veces se incluyen los
retrotransposones, tales como los pseudogenes procesados, los SINEs y los LINEs.
En tal caso se habla de transposones de clase I para hacer referencia a los
retrotransposones, y de clase II para referirse a transposones de ADN, a los que
se dedica el presente apartado.

Los transposones de ADN completos poseen la potencialidad de autopropagarse
sin un intermediario de ARNm seguido de retrotranscripción. Un transposón
contiene en gen de una enzima transposasa, flanqueado por repeticiones
invertidas. Su mecanismo de transposición se basa en cortar y pegar,
moviendo su secuencia a otra localización distinta del genoma. Los distintos
tipos de transposasas actúan de modo diferente, habiendo algunas capaces de
unirse a cualquier parte del genoma mientras que otras se unen a secuencias
diana específicas. La transposasa codificada por el propio transposón lo extrae
realizando dos cortes flanqueantes en la hebra de ADN, generando extremos
cohesivos, y lo inserta en la secuencia diana en otro punto del genoma. Una
ADN
polimerasa rellena los huecos generados por los extremos cohesivos y una ADN ligasa
restablece los enlaces
fosfodiéster, recuperando la continuidad de la secuencia de ADN. Esto
conlleva una duplicación de la secuencia diana en torno al transposón, en su
nueva localización.

Se estima que el genoma humano contiene unas 300.000 copias[9]
de elementos repetidos dispersos originados por transposones de ADN,
constituyendo un 3% del genoma. Hay múltiples familias, de las que cabe destacar
por su importancia patogénica por la generación de reordenaciones cromosómicas
los elementos mariner, así como las familias MER1 y MER2.

[editar]
Variabilidad

Si bien dos seres humanos del mismo sexo comparten un porcentaje elevadísimo
(en torno al 99,9%)[9]
de su secuencia de ADN, lo que nos permite trabajar con una única
secuencia de referencia, pequeñas variaciones genómicas fundamentan buena parte
de la variabilidad fenotípica interindividual. Una
variación en el genoma, por sustitución, deleción o
inserción, se denomina polimorfismo o alelo genético. No
todo polimorfismo genético provoca una alteración en la secuencia de una
proteína o de su nivel de expresión, es decir, muchos son silenciosos y carecen
de expresión fenotípica.

[editar]
SNPs

La principal fuente de variabilidad en los genomas de dos seres humanos
procede de las variaciones en un sólo nucleótido, conocidas como SNPs (Single
nucleotide polimorphisms), en las cuales se han centrado la
mayor parte de los estudios. Dada su importancia, en la actualidad existe un
proyecto internacional (International HapMap
Project) para catalogar a gran escala los SNPs del genoma humano. En
este contexto, la denominación de SNP frecuentemente se restringe a aquellos
polimorfismos de un sólo nucleótido en los que el alelo menos frecuente aparece
en al menos el 1% de la población.

Los SNP son marcadores tetralélicos, dado que en teoría en una posición puede
haber cuatro nucleótidos distintos, cada uno de los cuales identificaría un
alelo; sin embargo, en la práctica suelen presentar sólo dos alelos en la
población. Se estima que la frecuencia de SNPs en el genoma humano es de un SNP
cada 500-100 pares de bases,[9]
de los que una parte relevante son polimorfismos codificantes, que causan la
sustitución de un aminoácido por otro en una proteína.

Gracias a su abundancia y a que presentan una distribución aproximadamente
uniforme en el genoma, han tenido gran utilidad como marcadores para los mapas de ligamiento,
herramienta fundamental del Proyecto Genoma Humano. Además son fácilmente
detectables a gran escala mediante el empleo de chips de ADN (comúnmente
conocidos como microarrays).

[editar]
Variación
estructural

Este tipo de variaciones se refiere a duplicaciones, inversiones, inserciones
o variantes en el número de copias de segmentos grandes del genoma (por lo
general de 1000 nucléotidos o más). Estas variantes implican a una gran
proporción del genoma, por lo que se piensa que son, al menos, tan importantes
como los SNPs.[12]

A pesar de que este campo de estudio es relativamente nuevo (los primeros
estudios a gran escala se publicaron en los años 2004 y 2005), ha tenido un gran
auge, hasta el punto de que se ha creado un nuevo proyecto para estudiar este
tipo de variantes en los mismos individuos en los que se basó el Proyecto HapMap.

Aunque aún quedan dudas acerca de las causas de este tipo de variantes, cada
vez existe más evidencia a favor de que es un fenómeno recurrente que todavía
continua moldeando y creando nuevas variantes del genoma.

Este tipo de variaciones han potenciado la idea de que el genoma humano no es
una entidad estática, sino que se encuentra en constante cambio y evolución.

[editar]
Enfermedades
genéticas

La alteración de la secuencia de ADN que constituye el genoma humano puede
causar la expresión anormal de uno o más genes, originando un fenotipo
patológico. Las enfermedades genéticas pueden estar causadas por mutación de la
secuencia de ADN, con afectación de la secuencia codificante (produciendo
proteínas incorrectas) o de secuencias reguladoras (alterando el nivel de
expresión de un gen), o por alteraciones cromosómicas, numéricas o
estructurales. La alteración del genoma de las células germinales de un
individuo se transmite frecuentemente a su descendencia. Actualmente el número
de enfermedades genéticas conocidas es aproximadamente de 4.000, siendo la más
común la fibrosis
quística.

El estudio de las enfermedades genéticas frecuentemente se ha englobado
dentro de la genética de poblaciones. Los resultados del Proyecto Genoma Humano
son de gran importancia para la identificación de nuevas enfermedades genéticas
y para el desarrollo de nuevos y mejores sistemas de diagnóstico genético, así
como para la investigación en nuevos tratamientos, incluida la terapia génica.

[editar]
Mutaciones

Las mutaciones génicas pueden ser:

Sustituciones (cambios de un nucleótido por otro): Las
sustituciones se denominan transiciones si suponen un cambio entre bases del
mismo tipo químico, o transversiones si son un cambio purina (A, G)→pirimidina
(C, T) o pirimidina→purina.

Deleciones o inserciones: son respectivamente la eliminación o
adición de una determinada secuencia de nucleótidos, de longitud variable. Las
grandes deleciones pueden afectar incluso a varios genes, hasta el punto de
ser apreciables a nivel cromosómico con técnicas de citogenética. Inserciones
o deleciones de unas pocas pares de bases en una secuencia codificante pueden
provocar desplazamiento del
marco de lectura (frameshift), de modo que la secuencia de
nucleótidos del ARNm se lee de manera incorrecta.

Las mutaciones génica pueden afectar a:

ADN codificante: Si el cambio en un nucleótido provoca en cambio de
un aminoácido de la proteína la mutación se denomina no sinónima. En caso
contrario se denominan sinónimas o silenciosas (posible porque el código genético es
degenerado). Las mutaciones no sinónimas asimismo se clasifican en mutaciones
con cambio de sentido (missense) si provocan el cambio de un aminoácido
por otro, mutaciones sin sentido (non-sense) si cambian un codón codificante
por un codón de parada (TAA,
TAG, TGA) o con ganacia de sentido si sucede a la inversa.

ADN no codificante: Pueden afectar a secuencias reguladoras,
promotoras o implicadas en el ayuste (splicing). Estas últimas pueden causar
un erróneo procesamiento del ARNm, con consecuencias diversas en la expresión
de la proteína codificada por ese gen.

[editar]
Trastornos de un sólo
gen

Son enfermedades genéticas causadas por mutación en un sólo gen, que
presentan una herencia de tipo mendeliano, fácilmente predecible. En la tabla se
resumen los principales patrones de herencia que pueden mostrar, sus
características y algunos ejemplos.

Patrón hereditario

Descripción

Ejemplos

Autosómico
dominante

Enfermedades que se manifiestan en individuos heterocigóticos. Es
suficiente con una mutación en una de las dos copias (recuérdese que cada
individuo posee un par de cada cromosoma) de un gen para que se manifieste
la enfermedad. Los individuos enfermos generalmente tienen uno de sus dos
progenitores enfermos. La probabilidad de tener descendencia afectada es
del 50% dado que cada progenitor aporta uno de los cromosomas de cada par.
Frecuentemente corresponden a mutaciones con ganancia de función (de modo
que el alelo mutado no es inactivo sino que posee una nueva función que
provoca el desarrollo de la enfermedad) o por pérdida de función del alelo
mutado con efecto de dosis génica también conocido como
haploinsuficiencia. Frecuentemente son enfermedades con baja penetrancia, es decir,
sólo una parte de los individuos que portan la mutación desarrollan la
enfermedad.

Enfermedad de
Huntington, Neurofibromatosis
1, Síndrome de
Marfan, Cáncer
colorrectal hereditario no polipósico

Autosómico
recesivo

La enfermedad sólo se manifiesta en individuos homocigóticos
recesivos, es decir, aquellos en los que ambas copias de un gen están
mutadas. Son mutaciones que causan pérdida de función, de modo que la
causa de la enfermedad es la ausencia de la acción de un gen. La mutación
sólo en una de las dos copias es compensada por la existencia de la otra
(cuando una sola copia no es suficiente se origina haploinsuficiencia, con
herencia autosómica dominante). Habitualmente un individuo enfermo tiene
ambos progenitores sanos pero portadores de la mutación (genotipo heterocigótico:
Aa). En tal caso un 25% de la descendencia estará afectada.

Fibrosis
quística, Anemia
falciforme, Enfermedad de
Tay-Sachs, Atrofia
muscular espinal

Dominante
ligado al X

Las enfermedades dominantes ligadas al cromosoma X están causadas por
mutaciones en dicho cromosoma, y presentan un patrón hereditario especial.
Sólo unas pocas enfermedades hereditarias presentan este patrón. Las
mujeres tienen mayor prevalencia de la enfermedad que los hombres, dado
que reciben un cromosoma X de su madre y otro de su padre, cualquiera de
los cuales puede portar la mutación. Los varones en cambio siempre reciben
el cromosoma Y de su padre. Así, un varón enfermo (xY) tendrá todos sus
hijos varones sanos (XY) y todas las hijas enfermas (Xx), mientras que una
mujer enferma (Xx) tendrá un 50% de su descendencia enferma,
independientemente del sexo. Algunas de estas enfermedades son letales en
varones (xY), de modo que sólo existen mujeres enfermas (y varones con Síndrome
de Klinefelter, XxY).

Hipofosfatemia,
Síndrome de
Aicardi

Recesivo
ligado al X

Las enfermedades recesivas ligadas al X también están causadas por
mutaciones en el cromosoma X. Los varones están más frecuentemente
afectados. Un varón portador siempre será enfermo (xY) dado que sólo posee
un cromosoma X, que está mutado. Su descendencia serán varones sanos (XY)
e hijas portadoras
(Xx). Una mujer portadora, tendrá una descendencia compuesta por un 50% de
hijas portadoras y un 50% de varones enfermos.

Hemofilia A, Distrofia
Muscular de Duchenne, Daltonismo, Distrofia
muscular Alopecia
androgénica

Ligado
a Y

Son enfermedades causadas por mutación en el cromosoma Y. En
consecuencia, sólo puede manifestarse en varones, cuya descendencia será
del 100% de hijas sanas y el 100% de hijos varones enfermos. Dadas las
funciones del cromosoma Y, frecuentemente estas enfermedades sólo causan
infertilidad, que a menudo puede ser superada terapéuticamente.

Infertilidad masculina
hereditaria

Mitocondrial

Enfermedades causadas por mutación en genes del genoma
mitocondrial. Dadas la particularidades de dicho genoma, su
transmisión es matrilineal (el genoma mitocondrial se transfiere de madres
a hijos). La gravedad de una mutación depende del porcentaje de genomas
afectados en la población de mitocondrias, fenómeno denominado
heteroplasmia (en contraste con heterocigosis), que varía por segregación
mitótica asimétrica.

Neuropatía
óptica hereditaria de Leber (LHON)

[editar]
Trastornos poligénicos y
multifactoriales

Otras alteraciones genéticas pueden ser mucho más complejas en su asociación
con un fenotipo patológico. Son las enfermedades multifactoriales o poligénicas,
es decir, aquellas que están causadas por la combinación de múltiples alelos
genotípicos y de factores exógenos, tales como el ambiente o el estilo de vida.
En consecuencia no presentan un patrón hereditario claro, y la diversidad de
factores etiológicos y de riesgo
dificulta la estimación del riesgo, el diagnóstico y el tratamiento.

Algunos ejemplos de enfermedades multifactoriales con etiología parcialmente
genética son:

autismo

enfermedad
cardiovascular

hipertensión

diabetes

obesidad

cáncer

[editar]
Alteraciones
cromosómicas

Las alteraciones genéticas pueden producirse también a escala cromosómica (cromosomopatías),
causando severos trastornos que afectan a múltiples genes y que en muchas
ocasiones son letales provocando abortos prematuros.
Frecuentemente están provocadas por un error durante la división celular, que
sin embargo no impide su conclusión. Las alteraciones cromosómicas reflejan una
anormalidad en el número o en la estructura de los cromosomas, por lo que se
clasifican en numéricas y estructurales. Provocan fenotipos muy diversos, pero
frecuentemente presentan unos rasgos comunes:

Retraso mental y retraso del desarrollo.

Alteraciones faciales y anomalías en cabeza y cuello.

Malformaciones congénitas, con afectación preferente de extremidades,
corazón, etc.

[editar]
Numéricas

Frecuencias de aneuploidías por cada 1000 nacidos
vivos.[9]

Aneuploidía

Frecuencia
(/1000)

Síndrome

Trisomía 21

1,5

de
Down

Trisomía 18

0,12

de
Edwards

Trisomía 13

0,07

de
Patau

Monosomía X

0,4

de
Turner

XXY

1,5

de
Klinefelter

XYY

1,5

del
XYY

Es una alteración del número normal de cromosomas de un individuo, que
normalmente presenta 23 pares de cromosomas (46 en total), siendo cada dotación
cromosómica de un progenitor (diploidía). Si la alteración
afecta a un sólo par de cromosomas se habla de aneuploidía, de manera
que puede haber un sólo cromosoma (monosomía) o más de dos
(trisomía, tetrasomía...).
Un ejemplo de gran prevalencia es la trisomía
21, responsable del Síndrome de Down. Si por el contrario la alteración afecta a
todos los cromosomas se habla de euploidías, de manera que
en teoría el individuo tiene una sola dotación cromosómica (haploidía, 23 cromosomas en
total) o más de dos dotaciones (triploidía: 69
cromosomas; tetraploidía: 92
cromosomas...). En la práctica las euploidías causan letalidad embronaria
(abortos) siendo muy pocos los nacidos vivos, y fallecen muy tempranamente. Las
aneuploidías son mayoritariamente letales, salvo las trisomías de los cromosomas
13, 18, 21, X e Y (XXY, XYY), y la monosomía del cromosoma X. En la tabla se
muestran las frecuencias de nacidos vivos con estas alteraciones.

[editar]
Estructurales

Se denominan así las alteraciones en la estructura de los cromosomas, tales
como las grandes deleciones o inserciones, reordenaciones del material genético
entre cromosomas... detectables mediante técnicas de citogenética.

Deleciones: eliminación de
una porción del genoma. Algunos trastornos conocidos son el Síndrome
de Wolf-Hirschhorn por deleción parcial del brazo corto del cromosoma 4
(4p), y el Síndrome
de Jacobsen o deleción 11q terminal.

Duplicaciones:
una región considerable de un cromosoma se duplica. Un ejemplo es la enfermedad
de Charcot-Marie-Tooth tipo 1A, que puede ser causada por duplicación del
gen codificante de la proteína mielínica periférica 22 (PMP22) en el cromosoma
17.

Translocaciones: cuando
una porción de un cromosoma se transfiere a otro cromosoma. Hay dos tipos
principales de translocaciones: la translocación recíproca, en la que se
intercambian segmentos de dos cromosomas distintos, y la translocación
Robertsoniana, en la que dos cromosomas acrocéntricos (13, 14,
15, 21, 22) se fusionan por sus centrómeros (fusión
céntrica).

Inversiones:
una parte del genoma se rompe y se reorienta en dirección opuesta antes de
reasociarse, con lo que dicha secuencia aparece invertida. Pueden ser
paracéntricas (si afectan sólo a una brazo) o pericéntricas (si la secuencia
invertida incluye el centrómero).

Cromosomas en anillos: una porción del genoma se rompe y forma un anillo
por circularización. Esto puede ocurrir con pérdida de material o sin pérdida
de material.

Isocromosomas: cromosomas
simétricos, con sus dos brazo idénticos por deleción de uno de los brazos y
duplicación del otro. El más habitual es el isocromosoma X, en el que se
pierde el brazo corto del cromosoma X, originando fenotipos de Síndrome de
Turner.

Los síndromes de inestabilidad cromosómica son un grupo de trastornos
caracterizados por una gran inestabilidad de los cromosomas, que sufren con gran
frecuencia alteraciones estructurales. Están asociados con un aumento de la
malignidad de neoplasias.

[editar]
Evolución

Los estudios de genómica comparada se basan en comparación de secuencias
genómicas a gran escala, generalmente mediante herramientas bioinformáticas. Dichos
estudios permiten ahondar en el conocimiento de aspectos evolutivos de escala
temporal y espacial muy diversa, desde el estudio de la evolución de los
primeros seres vivos hace miles de millones de años o las radiaciones
filogenéticas en mamíferos, hasta el estudio de las migraciones de seres humanos
en los últimos 100.000 años, que explican la actual distribución de las
distintas razas humanas.

[editar]
Genómica comparada entre
distintas especies

Los estudios de genómica comparada con genomas de mamíferos sugieren que
aproximadamente el 5% del genoma humano se ha conservado evolutivamente en los
últimos 200 millones de años; lo cual incluye la gran mayoría de los genes y
secuencias reguladoras. Sin embargo, los genes y las secuencias reguladoras
actualmente conocidas suponen sólo el 2% del genoma, lo que sugiere que la mayor
parte de la secuencia genómica con gran importancia funcional es desconocida. Un
porcentaje importante de los genes humanos presenta un alto grado de
conservación evolutiva. La similitud entre el genoma humano y el del chimpancé
(Pan troglodytes) es
del 98,77%. En promedio, una proteína humana se diferencia de su ortóloga de chimpancé en tan
sólo dos aminoácidos, y casi un
tercio de los genes tiene la misma secuencia. Una diferencia importante entre
los dos genomas es el cromosoma 2 humano, que es el producto de una fusión entre
los cromosomas 12 y 13 del chimpancé[13]

Otra conclusión de la comparación del genoma de distintos primates es la
notable pérdida de genes de receptores olfativos que se ha producido
paralelamente al desarrollo de la visión en color (tricrómica) durante la
evolución de primates.[14]

[editar]
Genómica comparada entre
genomas humanos

Mapa de las migraciones humanas creado a partir de genómica
comparada con los genomas mitocondriales de individuos actuales. Los números de
la leyenda representan miles de años antes del presente. La línea azul rayada
delimita el área cubierta de hielo o de tundra durante la última
glaciación. Las letras englobadas por círculos indican los halogrupos
de ADN mitocondrial; los halogrupos se usan para definir subpoblaciones
genéticas, que frecuentemente tienen una correlación geográfica. Los principales
halogrupos de ADNmt son: Africa: L, L1, L2, L3. Oriente próximo: J, N. Europa
meridional: J, K. Europa (general): H, V. Europa septentrional: T, U, X. Asia:
A, B, C, D, E, F, G (en el dibujo: M está compuesta por C, D, E, y G). Nativos
Americanos: A, B, C, D y a menudo X. Véase el artículo: Haplogrupos
de ADN mitocondrial humano

Durante décadas las únicas evidencias que permitían profundizar en el
conocimiento del origen y la expansión del Homo sapiens han sido los
escasos hallazgos arqueológicos. Sin embargo, en la actualidad, los estudios de
genómica comparada a partir de genomas de individuos actuales de todo el mundo,
están aportando información muy relevante. Su fundamento básico consiste en
identificar un polimorfismo, una mutación, que se asume que se originó en un
individuo de una población ancestral, y que ha heredado toda su descendencia
hasta la actualidad. Además, dado que las mutaciones parecen producirse a un
ritmo constante, puede estimarse la antigüedad de una determinada mutación en
base al tamaño del haplotipo en el que se sitúa,
es decir, el tamaño de la secuencia conservada que flanquea la mutación. Esta
metodología se ve complicada por el fenómeno de recombinación entre los
pares de cromosomas de un individuo, procedentes de sus dos progenitores. Sin
embargo, hay dos regiones en las que no existe dicho inconveniente porque
presentan una herencia uniparental: el genoma
mitocondrial (de herencia matrilineal), y el cromosoma Y (de herencia
patrilineal).

En las últimas décadas, los estudios de genómica comparada basada en el
genoma mitocondrial, y en menor medida en el cromosoma Y, han reportado
conclusiones de gran interés. En diversos estudios se ha trazado la filogenia de
estas secuencias, estimándose que todos los seres humanos actuales comparten un
antepasado femenino común que vivió en África hace unos 150.000 años. Por su
parte, por razones aún poco conocidas, la mayor convergencia del ADN del
cromosoma Y establece que el antepasado masculino común más reciente data de
hace unos 60.000 años. Estos individuos han sido bautizados como Eva mitocondrial e Y-cromosoma Adan.

La mayor diversidad de marcadores genéticos y en consecuencia, los haplotipos
de menor longitud, se han hallado en África. Todo el resto de la población
mundial presenta sólo una pequeña parte de estos marcadores, de modo que la
composición genómica del resto de la población humana actual es sólo un
subconjunto de la que puede apreciarse en África. Esto induce a afirmar que un
pequeño grupo de seres humanos (quizá en torno a un millar) emigró del
continente africano hacia las costas de Asia occidental, hace unos 50.000-70.000
años, según estudios basados en el genoma mitocondrial. Hace unos 50.000 años
alcanzaron Australia y hace en torno a 40.000-30.000 años otras subpoblaciones
colonizaron Europa occidental y el centro de Asia. Asimismo, se estima que hace
20.000-15.000 años alcanzaron el continente americano a través del estrecho de
Bering (el nivel del mar era menor durante la última glaciación, o glaciación
de Würm o Wisconsin), poblando Sudamérica hace unos 15.000-12.000 años. No
obstante, estos datos sólo son estimaciones, y la metodología presenta ciertas
limitaciones. En la actualidad, la tendencia es combinar los estudios de
genómica comparada basados en el ADN mitocondrial con análisis de la secuencia
del cromosoma Y.

[editar]
Genoma mitocondrial

Es el genoma propio de las mitocondrias de células eucariotas. La
mitocondria es un orgánulo subcelular esencial
en el metabolismo aerobio u oxidativo de las células eucariotas. Su origen es endosimbionte, es decir,
antiguamente fueron organismos procariotas independientes
captados por una célula eucariota ancestral, con la que desarrollaron una
relación simbiótica. Las características de su genoma, por tanto, son muy
semejantes a las de un organismo procariota actual, y su código genético es
ligeramente distinto al considerado universal. Para adaptarse al nicho
intracelular y aumentar su tasa de replicación, el genoma mitocondrial se ha ido
reduciendo sustancialmente a lo largo de su coevolución, presentando en la
actualidad un tamaño de 16.569 pares de bases. Así, la gran mayoría de las
proteínas localizadas en las mitocondrias (~1500 en mamíferos) están codificadas
por el genoma nuclear (al que hacen referencia todos los apartados anteriores),
de modo que muchos de estos genes fueron transferidos de la mitocondria al
núcleo celular durante la coevolución de la célula eucariota. En la mayoría de
mamíferos, sólo la hembra transmite al zigoto sus mitocondrias, por lo
que presentan, como ya se ha dicho, un patrón hereditario matrilineal. En
general una célula humana media contiene 100-10.000 copias del genoma
mitocondrial por cada célula, a razón de unas 2-10 moléculas de ADN por
mitocondria.

Diagrama simplificado del genoma mitocondrial. Pueden
apreciarse los 37 genes y la secuencia origen de replicación no
codificante. En este esquema no se señala la cadena ligera y la
pesada.

El genoma mitocondrial posee 37 genes:[9]

13 genes codificantes de proteínas: codifican 13 polipéptidos que forman
parte de los complejos multienzimáticos de la fosforilación
oxidativa (sistema OXPHOS). Son 7 subunidades del Complejo I (NADH
deshidrogenasa), una subunidad del complejo III (citocromo b), 3 subunidades
del Complejo IV (citocromo
oxidasa) y 2 subunidades del Complejo V (ATPsintasa).

2 genes ARNr, que codifican las dos subunidades del ARN
ribosomal de la matriz mitocondrial.

22 genes ARNt, que codifican los 22 ARN transferentes
necesarios para la síntesis proteica en la matriz mitocondrial.

Al contrario de lo que sucedía con el genoma nuclear, donde sólo el 1,5% era
codificante, en el genoma mitocondrial el 97% corresponde a secuencias
codificantes. Es una única molécula de ADN doble hebra circular. Una de las
hemihebras recibe el nombre de cadena pesada o cadena H, y contiene 28 de los 37
genes (2 ARNr, 14 ARNt y 12 polipéptidos). La hemihebra complementaria (cadena
ligera o L) codifica los 9 genes restantes. En ambas cadenas, los genes de los
ARNt aparecen distribuidos entre dos genes ARNr o codificantes de proteínas, lo
cual es de gran importancia para el procesamiento del ARN mitocondrial.

[editar]
Véase también

ADN | Gen | Transcripción
| Traducción | Código genético | Genética

Cromosoma | Genoma | Genómica | Haplotipo |
Haplogrupo | ADN mitocondrial | Proyecto Genoma
Humano

Genética humana | Haplogrupos
de ADN mitocondrial humano | Haplogrupos
del cromosoma Y humano

Historia de la
genética | Gregor Mendel | James D. Watson | Francis Crick | Jérôme Lejeune | Francis Collins

[editar]
Referencias

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primates.» PLoS Biol. Vol. 2. n.º
1. pp. E5. PMID
14737185.

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Enlaces externos

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En español

Asociaciones, sociedades e institutos:

Asociación Española de Genética Humana

Asociación de Genética Humana (Mar del Plata)

Instituto de Genética Humana (Universidad Javeriana, Fac.
Medicina)

Recursos educativos:

El genoma humano (UNNE)

Genética humana (Junta de Andalucía)

Selección de enlaces en castellano

La investigación sobre el genoma humano

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En inglés

Secuencia del genoma humano. Science
2001;291;5507;1304-51.Texto completo

The
National Human Genome Research Institute

National Library of Medicine human genome viewer .
(Recomendado). Interfaz de acceso a la secuencia del genoma humano.

UCSC
Genome Browser. (Recomendado). Interfaz de acceso a la secuencia del
genoma humano.

OMIM: Online Mendelian Inheritance in Man. (Recomendado).
Base de datos de enfermedades genéticas.

Human Genome Project.

Sabancı University School of Languages Podcasts What makes us
different from chimpanzees? by Andrew Berry (MP3 file)

The National Office of Public Health Genomics

The Genographic Project de National Geographic

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